目前，對(duì)于泛冠狀病毒疫苗的研發(fā)基本都處于臨床前和臨床階段。就像至今沒有研制出通用流感疫苗一樣，泛冠狀病毒疫苗的研發(fā)困難重重，距離上市還有相當(dāng)長(zhǎng)的一段路要走。新冠肺炎疫情暴發(fā)以來，新冠病毒（SARS-CoV-2）已經(jīng)與人類共存3年多了。這期間，新冠疫苗成為人類保護(hù)自身健康的有力武器。目前已經(jīng)上市的新冠疫苗有滅活疫苗、mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗和重組亞單位疫苗。

　　不過狡猾的新冠病毒也在和我們進(jìn)行著“軍備競(jìng)賽”，通過不停地變異來逃避疫苗以及自然感染誘導(dǎo)的自然免疫力。近日，《自然綜述藥物研發(fā)》發(fā)文表示公共衛(wèi)生研究人員正在探索應(yīng)對(duì)新冠病毒的長(zhǎng)期威脅的路徑，并以流感疫苗為模型，試圖研發(fā)一種冠狀病毒通用疫苗——泛冠狀病毒疫苗，最終實(shí)現(xiàn)每年注射一次即可應(yīng)對(duì)新冠病毒的未來變種，為人類提供持久保護(hù)，助力終結(jié)新冠流行。

　　現(xiàn)有研發(fā)路徑很難讓疫苗做到“廣泛保護(hù)”

　　雖然“泛冠狀病毒疫苗”一詞頻頻出現(xiàn)在對(duì)在研疫苗的各類報(bào)道中，但它的具體含義并不明確。天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授王濤認(rèn)為，所謂的“泛疫苗”概念應(yīng)該包括3個(gè)層面。第一，它是能抵抗新冠病毒各種突變株的進(jìn)階版疫苗。這類疫苗或許應(yīng)該被稱為泛SARS-CoV-2變異株疫苗。第二，泛冠狀病毒疫苗應(yīng)同時(shí)消除或減弱薩斯（SARS-CoV-1）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）以及新冠病毒（SARS-CoV-2）對(duì)人類的威脅。第三，對(duì)于那些本身就以更大包容性為設(shè)計(jì)目標(biāo)的疫苗來說，泛冠狀病毒疫苗應(yīng)有能力保護(hù)被4種導(dǎo)致普通感冒的季節(jié)性冠狀病毒威脅的易感人群。

　　流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）項(xiàng)目負(fù)責(zé)人也給這種疫苗下了定義。他表示，針對(duì)交叉分支冠狀病毒對(duì)人體保護(hù)的模糊定義引發(fā)了許多“痛苦的討論”，他們最終選定了“廣泛保護(hù)”以描述任何針對(duì)多種冠狀病毒的疫苗，以及“變異株靶向”來描述下一代SARS-CoV-2疫苗。

　　新冠疫苗目前有滅活疫苗、mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗和重組蛋白亞單位疫苗四種主要路線。不過，通過這些路徑來研發(fā)具有廣泛保護(hù)能力的泛冠狀病毒疫苗均存在困難。

　　“滅活疫苗就是把完整的新冠病毒殺死，再注入到體內(nèi)，引發(fā)體內(nèi)的免疫反應(yīng)。”王濤說，按目前的標(biāo)準(zhǔn)，滅活疫苗需要病毒總蛋白每劑3—5微克。如果以滅活疫苗為“泛疫苗”線路，則需要同時(shí)把7種冠狀病毒滅活后注入體內(nèi)，每種病毒3—5微克，病毒總蛋白高達(dá)21—35微克，這可能會(huì)引起較強(qiáng)的不良反應(yīng)；如果降低病毒蛋白含量，則可能無法誘導(dǎo)有效的保護(hù)性免疫反應(yīng)，從而無法起到免疫防護(hù)的作用。

　　作為RNA病毒，新冠病毒非常多變，如果用mRNA疫苗或腺病毒載體疫苗研發(fā)“泛疫苗”，都將面臨冠狀病毒突變的難題，新的突變毒株會(huì)突破原有疫苗誘導(dǎo)的保護(hù)性免疫。

　　“這兩種疫苗都是獲得新冠病毒遺傳信息——基因序列，這些遺傳信息以脂質(zhì)體遞送（mRNA疫苗）或病毒載體遞送（腺病毒載體）方式進(jìn)入人體細(xì)胞，模擬病毒感染，在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)上述遺傳信息相關(guān)的病毒抗原，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)上述病毒遺傳信息的細(xì)胞免疫和體液免疫，從而抑制病毒復(fù)制、清除感染。”王濤解釋，而當(dāng)新冠病毒換個(gè)“馬甲”，免疫系統(tǒng)無法識(shí)別，免疫記憶細(xì)胞不能被及時(shí)激活，于是就會(huì)發(fā)生突破性感染。

　　尋找新研發(fā)路徑使保護(hù)作用高效且持久

　　目前科研機(jī)構(gòu)以及一些生物企業(yè)也在嘗試一些新的技術(shù)路徑，讓疫苗對(duì)抗冠狀病毒產(chǎn)生“泛”的作用。

　　比如GBP511的疫苗，采用馬賽克法，利用鑲嵌的方式進(jìn)行疫苗設(shè)計(jì)，以呈現(xiàn)更多抗原，應(yīng)對(duì)高變異度的病毒。它以三聚體的形式展示了60份刺突蛋白受體結(jié)合域（RBD），以誘導(dǎo)有效的免疫應(yīng)答。

　　在此基礎(chǔ)上，杜克大學(xué)又進(jìn)一步發(fā)展了馬賽克法，采用自組裝的納米顆粒技術(shù)，就是把多種冠狀病毒刺突蛋白跟納米顆?；煸谝粔K，然后通過自組裝，讓病毒蛋白可以呈現(xiàn)在納米顆粒的表面，這樣納米顆粒表面可能就含有多種冠狀病毒的刺突蛋白，從而起到泛冠狀病毒疫苗的作用。

　　對(duì)抗病毒，細(xì)胞免疫往往更為重要。因此有的科技公司通過自擴(kuò)增的mRNA疫苗遞送刺突蛋白以及T細(xì)胞表位（T細(xì)胞受體識(shí)別的抗原表位），同時(shí)產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫，保護(hù)力更強(qiáng)且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。

　　“載體疫苗也可以誘導(dǎo)細(xì)胞免疫，目前Casper正在與Immunity Bio密切合作，以開發(fā)包含新冠病毒刺突蛋白和核衣殼（N）蛋白的雙抗原疫苗。”王濤解釋，現(xiàn)有的新冠病毒腺病毒載體疫苗只遞送刺突蛋白，而核衣殼蛋白是一種內(nèi)部RNA結(jié)合蛋白，長(zhǎng)期以來一直被視為T細(xì)胞反應(yīng)的重要靶點(diǎn)。通過腺病毒載體遞送刺突蛋白和核衣殼蛋白，一方面可通過刺突蛋白誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫，另一方面核衣殼蛋白可誘導(dǎo)細(xì)胞免疫，從而提供更廣泛的保護(hù)。

　　自擴(kuò)增mRNA疫苗和載體疫苗遞送刺突蛋白與核衣殼蛋白這兩種技術(shù)路徑，都可同時(shí)誘導(dǎo)人體產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫，使保護(hù)作用高效且持久。

　　冠狀病毒疫苗變“泛”還有相當(dāng)長(zhǎng)一段路

　　目前，對(duì)于泛冠狀病毒疫苗的研發(fā)基本都處于臨床前和臨床階段。王濤認(rèn)為，就像至今沒有研制出通用流感疫苗一樣，泛冠狀病毒疫苗的研發(fā)困難重重，距離上市還有相當(dāng)長(zhǎng)的一段路要走。

　　“對(duì)于新冠病毒來說，由于刺突蛋白在不斷變化中，原有的免疫保護(hù)作用對(duì)于突變后的新抗原會(huì)失效。”王濤說，因此必須找到穩(wěn)定抗原，但是穩(wěn)定抗原或者不是保護(hù)性抗原，或者免疫原性（能引起免疫應(yīng)答的性能）較弱，不能誘導(dǎo)足以阻止病毒感染人體的保護(hù)性免疫反應(yīng)。

　　此外，如何激活有效、持續(xù)性的細(xì)胞免疫，使得細(xì)胞免疫發(fā)揮作用，這也是一個(gè)難點(diǎn)。

　　“抗體是被動(dòng)免疫制劑，可認(rèn)為是疫苗的一種形式。篩選獲得抗新冠病毒人源的抗體或動(dòng)物來源納米抗體，利用抗體親和力成熟技術(shù)結(jié)合計(jì)算生物學(xué)，人工改造抗體以獲得針對(duì)多種冠狀病毒的結(jié)合和中和能力，也是目前研究的熱點(diǎn)。”王濤表示。

　　“此外，效仿流感疫苗，每年由WTO通過分析全球的數(shù)據(jù)來預(yù)測(cè)并推薦下一季流感季節(jié)使用的流感病毒疫苗毒株。”王濤說，用現(xiàn)有的疫苗技術(shù)路徑，以載體疫苗為例，理論上每年只需把流行變異毒株的mRNA片段裝入載體就可起到免疫預(yù)防作用。但是以目前我們對(duì)冠狀病毒的了解，以及技術(shù)手段，還無法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)冠狀病毒的突變點(diǎn)位以及突變方向。

　　我國(guó)科學(xué)家也對(duì)泛冠狀病毒疫苗的研發(fā)策略進(jìn)行了積極的探索。

　　中國(guó)科學(xué)院微生物研究所高福院士和嚴(yán)景華研究員合作團(tuán)隊(duì)在2020年就以提前公開的形式在《細(xì)胞》上發(fā)表論文，提出了一種針對(duì)MERS-CoV、SARS-CoV-1以及SARS-CoV-2的通用疫苗設(shè)計(jì)策略。

　　此項(xiàng)研究開創(chuàng)性地構(gòu)建MERS-CoV的二聚化RBD抗原，成功在小鼠模型中誘導(dǎo)產(chǎn)生高濃度的中和抗體，保護(hù)小鼠免受MERS-CoV感染，并進(jìn)一步將這一疫苗設(shè)計(jì)策略推廣到SARS-CoV-1、SARS-CoV-2的疫苗研發(fā)中，為冠狀病毒疫苗的研發(fā)提供了新的思路。

　　2022年6月1日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院程功實(shí)驗(yàn)室與合作者在《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》雜志在線發(fā)表最新研究——一種針對(duì)新冠病毒奧密克戎突變流行株的“組裝式”新型納米顆粒疫苗。該疫苗將“納米顆粒”及“Fc-RBD二聚體”兩種增強(qiáng)免疫原性的策略有機(jī)融合，在免疫原性增強(qiáng)方面實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的效果。這種納米疫苗具有自由“組裝式”的特點(diǎn)，可自由匹配相應(yīng)疫苗關(guān)鍵抗原，尤其在應(yīng)對(duì)快速突變的新冠病毒方面優(yōu)勢(shì)明顯。這個(gè)策略也為開發(fā)更加廣譜的多聯(lián)多價(jià)新冠疫苗提供新的技術(shù)平臺(tái)。（陳曦）